1927-ben házasodott meg, minek hatására a közéleti szerepléstől kissé visszavonultan, családi környezetben kezdett új életet. A zulu törzs időseinek felkérésére-rábeszélésére, 1936-ban, reaktiválva önmagát, átvette a közösség vezetését, 1952-ben azonban az apartheid kormány eltávolította tisztségből. 1944-ben beválasztották az Afrikai Nemzeti Kongresszusba, sokadmagával elkeseredett politikai harcot folytatott a rasszista faji megkülönböztetés ellen. Mindvégig ragaszkodott az ellenállás erőszakmentes változatához, az afrikai emberek felszabadításának, a jogsértések felszámolásának békés formájához. A zulu törzs éléről történő kényszerű eltávolításra válaszul, a Kongresszus tagjai elnökükké választották, mire a dél-afrikai hatóságok két éves megszabással eltiltották Lutulit minden nyilvános szerepléstől, a közügyek teljes gyakorlásától. A büntetés leteltét követően Lutuli Johannesburgba utazott egy találkozóra, azonban a reptéren letartóztatták és ezúttal háziőrizetre ítélték: otthonát legfeljebb húsz mérföldes körzetben hagyhatta el. A szabadságvesztés letöltése után részt vett a Kongresszus soron következő ülésén, a megtorlások azonban folytatódtak: árulás vádjával 155 társával együtt börtönbe került, ahonnan csak egy év múlva szabadult, az ellene felhozott vádak ejtése nyomán. Lutuli újra megpróbált visszatérni politikusi teendőihez, mire válaszul – immáron harmadszor – ismét perbe fogták. Az ítélet alapján öt évre eltiltották bárminemű nyilvános publikálástól, valamint otthona – most már csak – 15 mérföldes körzetének elhagyásától. Később eltávolítatták a Kongresszus éléről is, sőt háziőrizete alatt letartóztatták és egy újabb eljárásban letöltendő börtönbüntetésre ítélték, melyet azonban romló egészségi állapota miatt háziőrizetre revideáltak. Az otthonába való elzárást, csak a neki ítélt Nobel-békedíj oslói átadásának idejére oldották fel. Büntetésének lejártával következett egy újabb, kreált vádak alapján lefolytatott per, valamint annak nyomán a fogság öt évvel történő meghosszabítása.  

A nyíltan diszkriminatív és megalapozatlan intézkedések ideje alatt számos nemzetközi szervezet jelölte elnökének, tiszteletbeli tagjának Lutulit, az emberi jogok érdekében folytatott tevékenységét megszámlálhatatlan díj és kitüntetés átadásával ismerték el.

1967-ben, 69 évesen halálát egy őt elgázoló vonat okozta, az elszenvedett életveszélyes sérülésekből már nem tudott felépülni.